章必成教授：胸膜间皮瘤首次列入CSCO ICIs指南，双免疫治疗方案获推荐！

在近日召开的2021 CSCO指南会期间，来自武汉大学人民医院肿瘤中心的章必成教授在免疫毒性及肿瘤相关疾病管理专场中对2021版《CSCO ICIs临床应用指南》进行了更新解读。在新版指南中，胸膜间皮瘤首次被列入CSCO肿瘤免疫治疗指南，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为双免疫治疗获得推荐。我们有幸在CSCO指南会的现场邀请到章必成教授对普及规范化及标准化治疗的必要性，双免疫治疗纳入指南的重要意义，以及双免疫带来的治疗突破进行了深入探讨，展现医学发展为肿瘤治疗带来的划时代意义。

胸膜间皮瘤：石棉相关性难治疾病，预后差！

恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma, MPM）属于原发性胸部肿瘤的一种，相对罕见，中国每年的新发患者人数在3000左右。因为诊断困难，临床症状不够典型，所以很多恶性间皮瘤患者在确诊时都处于晚期，5年生存率比较低，不到10%。“胸膜间皮瘤最主要的致病高危因素是石棉的接触”，中国是石棉大国，从事石棉暴露工作的男性相对更多，所以男性患胸膜纤维的风险比女性要高5倍。

从病理上，胸膜间皮瘤主要分为3种亚型：上皮型（50%~70%），肉瘤型（10%~20%）以及混合型（20%~30%），其中肉瘤型和混合型也称为非上皮型，“相对于上皮型，非上皮型MPM患者预后更差”。由于肿瘤生长并不是局限在单个肿块，而是沿着胸膜播散，所以很多MPM确诊时已失去手术切除的机会，此外靶向治疗疗效不确切，所以目前临床上MPM最常见的治疗方案是放化疗，但胸膜间皮瘤对放化疗不敏感、疗效有限。随着免疫治疗在各大癌种中取得的不错进展，免疫治疗在胸膜间皮瘤领域也开展了很多临床试验，值得关注。

国内胸膜间皮瘤临床实践面临四大“拦路虎”

章必成教授表示，胸膜间皮瘤是一种罕见的疾病，临床诊断和治疗方面主要面临以下四方面的困难。

1、诊断困难：胸膜间皮瘤首诊时多伴有胸腔积液、伴或者不伴有胸膜增厚，这些临床症状与很多肿瘤的胸膜转移相似，确诊需要进行胸水病理细胞学检查或胸膜的活检，但因为MPM相对罕见，少数医院病理科医生诊断经验相对缺乏，所以胸膜间皮瘤诊断困难。

2、治疗困难：因为恶性胸膜间皮瘤往往不局限于单个肿块，而是沿着胸膜表面扩散，所以很多胸膜间皮瘤患者即便确诊时处于早期，都未必有手术切除或放疗的机会。化疗是MPM主要治疗手段，靶向治疗的数据有限，整体来说，胸膜间皮瘤治疗手段少，治疗效果有限。很高兴近期的免疫治疗让我们看到了希望。

3、临床研究困难：目前临床研究需要招募大量患者，但我国每年新发患者数只有3000人左右，所以在国内开展MPM的临床研究是非常困难的。入组困难，造成临床研究周期比较长，研究成本比较高。所以目前胸膜间皮瘤的治疗证据大都来自国外的临床数据。

4、药物可及性不够强：目前国内可及的治疗MPM的药物集中在化疗药或者化疗联合抗血管生成抑制剂，但对于美国FDA批准的双免治药物即纳武利尤单抗和伊匹木单抗，国内目前只上市纳武利尤单抗，而伊匹木单抗暂未上市。不过令人振奋的是，伊匹木单抗的国内上市申请已经处于加速审批中。

双免治疗首次写入CSCO ICIs指南，拿下MPM一线和二线！

自2003年培美曲塞联合顺铂获批用于MPM一线治疗后，十余年无新的系统性治疗方案获批。目前恶性胸膜间皮瘤治疗主要以化疗或者是化疗加抗血管生成治疗为主，治疗手段不多且生存获益有限，“今年CSCO免疫检查检查点抑制剂临床应用指南中针对胸膜间皮瘤单独增加了相应的章节，并将双免治疗作为胸膜间皮瘤一线治疗以及二线治疗的推荐。其中在一线治疗中，针对非上皮型MPM患者，双免作为唯一I级推荐（1A类证据），而针对上皮型MPM患者，双免作为唯一II级推荐（2A类证据）！对于一线使用化疗或者化疗联合抗血管生成抑制剂安维汀进展的胸膜间皮瘤患者，推荐行纳武利尤单抗单药治疗，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免治疗或度伐利尤单抗联合tremelizumab的双免治疗（III级推荐）。”

此次CSCO指南推荐双免作为MPM的一线治疗，主要是基于2020年WCLC大会上公布的CheckMate 743 III期研究结果，“这是首个也是目前唯一一个证明一线免疫治疗能够显著改善恶性胸膜间皮瘤生存获益的III期临床研究”。该研究是头对头比较一线纳武利尤单抗+伊匹木单抗和传统化疗（培美曲塞联合顺铂/卡铂）用于未经治疗的MPM的研究。

中位随访22个月，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组较标准化疗（培美曲塞+顺铂或卡铂）可显著降低26%死亡风险，纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗组患者的中位OS为18.1个月，优于化疗组的14.1个月(HR=0.74，96.6% CI为0.60～0.91，P=0.0020)，具有显著的统计学差异。双免疫治疗组2年总生存率达到41%，而化疗组仅为27%。“与标准化疗（培美曲塞联合铂类）相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免组合在一线治疗恶性胸膜间皮瘤患者中带来显著的OS获益。”

亚组分析的结果显示，相对于上皮型胸膜间皮瘤，非上皮型胸膜间皮瘤患者化疗预后更差，但更易从双免治疗中获益，双免疫相比化疗显著延长患者中位OS（18.1个月vs 8.8个月，HR 0.46），降低了54%的死亡风险！“所以针对非上皮型MPM患者，双免作为I级推荐，而针对上皮型MPM患者，双免作为II级推荐！”

调整伊匹木单抗使用剂量，O+Y方案安全性良好

双免疫治疗虽然在国外已经展开很多临床试验并获批很多适应症，但对国内患者还是相对比较陌生，主要是因为伊匹木单抗在在国内目前不可及，对于该药的国内上市申请目前已经被加速审批，相信很快就会在国内上市。章主任表示，“考虑到双免治疗毒性的问题，在CheckMate 743研究中，纳武利尤单抗的推荐剂量为3 mg / kg，每2周一个疗程，而伊匹木单抗的推荐剂量为1 mg / kg（低剂量）每6周一个疗程，这样既能保证疗效又可实现毒性可控，这也是目前指南上关于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的推荐使用方案。”

两大指南保驾护航！规范治疗有保证！

ChecMate 743研究之后，免疫治疗在未来胸膜间皮瘤治疗中占据了非常重要的地位，美国NCCN指南（2021 V1版）将双免疫治疗作为MPM一线治疗的推荐，此外近日于《中华肿瘤杂志》发表的中国恶性胸膜间皮瘤临床诊疗指南（2021版），也将双免作为MPM的一线治疗推荐。“中国恶性胸膜间皮瘤临床诊疗指南不仅结合国外的临床数据，而且更贴近国内胸膜间皮瘤的疾病考量。这是目前国内关于恶性胸膜间皮瘤的诊疗主要可参考的两大指南。”

胸膜间皮瘤未来可期，免疫联合带来更多期望！

谈到免疫联合未来对于胸膜间皮瘤治疗的应用前景，章教授表示：“今年CSCO免疫检查检查点抑制剂临床应用指南中针对胸膜间皮瘤治疗，不仅推荐了双免方案，还考虑到免疫联合化疗的模式，将度伐利尤单抗联合培美曲塞和顺铂作为一线治疗的III级推荐，所以免疫联合化疗未来非常有可能改变MPM治疗格局。此外，双免新模式即双免联合2周期甚至4周期化疗的效果也值得期待，希望这种免疫联合新模式能够提高免疫治疗的疗效。最后是免疫联合抗血管生成，比如双免基础上联合抗血管生成抑制剂，贝伐珠单抗或者小分子TKI安罗替尼等研究也是值得期待的。总之目前恶性胸膜间皮瘤治疗手段有限，治疗效果不佳，所以迫切的需要免疫治疗参与其中，甚至引领胸膜间皮瘤治疗发展。”